心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）是一种复杂的心脏疾病，占全球心力衰竭病例的50%，但其发病机制尚未完全阐明，且缺乏有效的治疗手段。为填补研究空白，本文利用主动脉缩窄术在幼猫中建立了一种慢性压力超负荷模型，成功诱导HFpEF表型，并通过系统性组织学和超微结构分析，揭示了左心室纤维化和心肌肥大的特征。结果显示，主动脉缩窄后动物出现显著的纤维化梯度（内膜下区域纤维化更严重）和心肌细胞横截面积增大（反映肥大），伴随心脏舒张功能障碍。研究表明，这一模型为探索HFpEF的病理机制和开发潜在治疗方案提供了重要基础。
1. 引言
心力衰竭（HF）是全球范围内的主要公共健康问题，其负担正持续加重。HF根据射血分数（EF）分为三种类型：射血分数降低型（HFrEF）、射血分数中间型（HFmEF）和射血分数保留型（HFpEF）。其中，HFpEF约占所有心力衰竭病例的一半，其病理特征包括左心室舒张功能障碍、心肌肥厚和纤维化。然而，与HFrEF相比，HFpEF的治疗选择极为有限，这主要归因于其复杂的病理机制以及缺乏理想的动物模型。
本研究通过在2月龄幼猫中实施主动脉缩窄术，诱导慢性压力超负荷，从而模拟HFpEF的关键病理特征，并系统分析纤维化和心肌肥大的区域性变化。这一模型旨在为HFpEF的药物研发和病理机制研究提供平台。
2. 方法
2.1 动物模型与手术
- 动物选择：研究使用2月龄雄性幼猫。
- 手术过程：通过小开胸术将预制的缩窄带放置在升主动脉近端，并逐步收紧以避免急性压力超负荷，确保慢性进展性压力超负荷的产生。
- 术后管理：动物术后观察4个月，期间进行月度超声心动图和血液检测。
2.2 组织学与功能评估
- 纤维化检测：利用Masson三色染色分析左心室、左心房、右心房及右心室的纤维化面积。
- 心肌细胞肥大测量：通过小麦胚凝集素（WGA）标记细胞膜，并测量心肌细胞横截面积。
- 功能评估：通过超声心动图测量射血分数（EF）、左心室舒张末压（LVEDP）及左心房体积变化。
- 分层分析：评估左心室内膜下（内膜层）与外膜下（外膜层）的纤维化和肥大差异。
2.3 数据分析
所有数据通过GraphPad Prism 6.07软件进行统计分析，组间差异采用Mann-Whitney U检验，显著性水平设定为p<0.05。
3. 结果
3.1 HFpEF表型确认
- 功能性改变：主动脉缩窄术后，实验组动物的NT-proBNP水平显著升高（420.8 pmol/L vs 26.1 pmol/L），左心室舒张末压增加，且左心房体积增大，而射血分数保持正常，符合HFpEF诊断标准。
- 心脏肥大：缩窄组动物的心脏重量/体重比显著高于对照组，显示心肌肥大。
3.2 左心室纤维化
- 纤维化面积：缩窄组左心室纤维化面积显著高于对照组（8.4% vs 4.0%，p<0.01），尤其在内膜下区域更为明显，形成纤维化梯度（内膜层纤维化比例高于外膜层）。
- 纤维化分布：右心室、左心房和右心房均出现轻微纤维化，但未达到统计显著性。
3.3 心肌细胞肥大
- 细胞横截面积：缩窄组心肌细胞横截面积显著增加（468 μm² vs 278 μm²，p<0.001）。在对照组中，内膜层心肌细胞较外膜层稍大，而缩窄组的内膜层与外膜层间无明显差异。
4. 讨论
4.1 模型的特征与价值
- 纤维化的分层特征：缩窄组左心室呈现纤维化梯度，内膜层纤维化更为严重，这可能与内膜层的低血供状态相关，类似于临床观察到的HFpEF患者心肌特征。
- 心肌肥大：心肌细胞横截面积的显著增加表明心肌适应性肥大。这一病理过程可能由压力超负荷引发的机械信号传导和细胞生长因子激活介导。
4.2 与其他动物模型的比较
- 纤维化和肥大特征：与其他动物模型（如犬和鼠模型）相比，猫HFpEF模型表现出更接近人类病理的纤维化分布和肥大特性。
- 临床相关性：本研究结果支持猫HFpEF模型作为前临床药物评估平台的潜力，为进一步研究纤维化和肥大的干预策略提供了实验依据。
4.3 局限性
- 单一病因：本模型主要通过主动脉缩窄诱导压力超负荷，未涵盖HFpEF的多重病因（如肥胖和糖尿病）。
- 长期随访不足：研究仅观察至术后4个月，未能评估纤维化和肥大的长期动态变化。
5. 结论
本文系统分析了主动脉缩窄诱导的猫HFpEF模型的纤维化和心肌肥大特征，证实该模型在重现HFpEF关键病理方面的有效性。纤维化的内膜层富集和心肌肥大的显著性为进一步研究HFpEF的病理机制及其治疗提供了重要参考。
参考文献：
Characterization of Fibrosis and Hypertrophy in a Feline Model of HFpEF