猫乳腺癌（Feline Mammary Carcinomas, FMCs）是猫常见的恶性肿瘤之一，其生物学行为高度侵袭，与人类乳腺癌中最具侵袭性的三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）有诸多相似之处。与人类乳腺癌类似，大部分FMCs缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达，因此被归类为三阴性亚型。TNBC具有高度异质性，包括多个分子亚型，其中“腔型-AR”（luminal-AR）亚型是一种可能由激素驱动的稳定亚型，通常伴随雄激素受体（Androgen Receptor, AR）和FOXA1表达。
人类乳腺癌研究表明，FOXA1是一种染色质开关因子，能够调控AR结合DNA的能力，并激活特定的基因转录程序。在腔型-AR TNBC中，AR和FOXA1的共表达与其生物学行为密切相关。然而，FMC中AR和FOXA1的表达特征及其预后意义尚未明确。本研究通过对180例FMC进行系统分析，探索AR和FOXA1表达对三阴性FMC异质性的影响，并尝试鉴别FMC中是否存在腔型-AR亚型。
材料与方法
1. 研究样本
- 本研究纳入180例接受乳腺切除术的猫FMC病例，并随访两年以记录无疾病间期、生存率和肿瘤特异性死亡率。
- 排除标准：术前影像学检查排除了其他恶性肿瘤或远处转移的病例。
- 通过HE染色和免疫组化确诊肿瘤侵袭性，病理指标包括肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级（Elston和Ellis标准）和淋巴血管浸润等。
2. 免疫组化检测
- 使用自动化免疫组化平台检测ER、PR、HER2、Ki-67、CK14、AR和FOXA1的表达。
- 定义标准：ER和PR阳性阈值为10%；FOXA1阳性为肿瘤细胞核表达≥1%；AR阳性为肿瘤细胞核表达≥25%，且Allred评分为7-8分。
- 三阴性定义：ER、PR阴性，且HER2评分为0至2+。
3. 数据分析
- 通过Kaplan-Meier方法分析生存曲线，并采用Cox比例风险模型进行多变量分析，以评估AR和FOXA1表达与预后的关系。
研究结果
1. AR和FOXA1表达的特征
- 在180例FMC中，92%的肿瘤检测到AR表达，其中18%为AR过表达（Allred评分≥7），尤其是在组织学分级较低的肿瘤中。
- FOXA1阳性率为36%，主要见于ER和PR阳性的腔型FMC中。三阴性FMC中，FOXA1的阳性率为29%。AR和FOXA1共表达与较小的肿瘤体积、低淋巴结浸润率和较低的组织学分级相关。
2. 三阴性FMC的异质性
- 在123例三阴性FMC中，43%表达AR，并进一步分为两种亚型：
- 非基底样AR+ FOXA1+ CK14–亚型（7例，占AR+三阴性病例的13%）：该亚型表现为AR和FOXA1共表达，预后相对较好。
- 基底样AR+ FOXA1– CK14+亚型（46例，占AR+三阴性病例的87%）：该亚型具有FOXA1缺失，伴随基底标志物CK14表达，预后较差。
3. AR和FOXA1表达的预后意义
- AR过表达与更长的无疾病间期（HR=0.54, p=0.023）、更高的总体生存率（HR=0.62, p=0.027）及更低的肿瘤特异性死亡率（HR=0.54, p=0.024）相关。
- FOXA1阳性在腔型FMC中与更长的无疾病间期（HR=0.58, p=0.009）及总体生存率（HR=0.70, p=0.030）相关，但在三阴性FMC中无显著关联。
- 三阴性亚型分析：AR+ FOXA1+ CK14–亚型在无疾病间期（p=0.011）和肿瘤特异性生存率（HR=0.33, p=0.043）上优于AR+ FOXA1– CK14+亚型。
讨论
本研究首次系统分析了FMC中AR和FOXA1的表达模式及其与临床病理特征和预后的关系。研究表明，AR和FOXA1在FMC中主要与良性预后特征相关，如较小的肿瘤体积、低分级和较少的淋巴血管浸润。这与人类乳腺癌研究结果一致，进一步支持FMC作为研究人类乳腺癌特别是TNBC的重要动物模型的潜力。
在AR阳性的三阴性FMC中，AR和FOXA1共表达可定义一种非基底样亚型，类似于人类腔型-AR TNBC亚型。该亚型表现出更好的生存预后，提示AR和FOXA1可能作为潜在的治疗靶点。相反，AR+ FOXA1– CK14+亚型则具有更具侵袭性的表型。
结论
研究结果表明，FMC中AR和FOXA1的表达可为肿瘤异质性和预后评估提供重要信息。AR和FOXA1的共表达定义了一个具有较好预后的三阴性非基底样亚型（AR+ FOXA1+ CK14–），可能对应于人类腔型-AR TNBC亚型。FMC可作为研究AR靶向治疗策略的理想动物模型，特别是针对基底样AR+ FOXA1– CK14+亚型这一侵袭性较高的群体。
参考文献：
Androgen receptor and FOXA1 coexpression define a “luminal-AR” subtype of feline mammary carcinomas, spontaneous models of breast cancer