乳腺癌是猫最常见的恶性肿瘤之一，其侵袭性和治疗反应不佳使其成为一种极具挑战的疾病。猫乳腺癌（Feline Invasive Mammary Carcinomas, FMCs）中有大部分表现为三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC），即缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和表皮生长因子受体2（HER2）的表达。这种亚型在人类和猫中均表现出高度的侵袭性和极差的预后。
近年来，研究发现肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）在乳腺癌的发生和发展中发挥着关键作用。特别是调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）的作用，可能在肿瘤免疫抑制中占据中心位置。本文以180只患有侵袭性乳腺癌的猫为研究对象，重点分析FoxP3+ Tregs的分布及其在三阴性乳腺癌免疫抑制亚型中的作用和预后价值。
研究目的
- 量化肿瘤内和肿瘤周围的FoxP3+ Tregs分布，探讨其与病理特征的关系；
- 评估Tregs对猫乳腺癌疾病进展和预后的影响；
- 鉴定猫三阴性乳腺癌中是否存在免疫抑制亚型（BLIS），并与人类乳腺癌的对应亚型进行对比。
方法
1. 研究对象和样本处理
- 本研究选取180只患有侵袭性乳腺癌的雌性猫。这些猫均通过手术治疗，随访时间至少为两年。
- 样本经福尔马林固定后，制作石蜡切片用于免疫组织化学分析。
2. 检测指标
- 通过FoxP3免疫组化标记Tregs，并分别计数肿瘤内直接接触肿瘤细胞（ITcontact Tregs）、肿瘤内基质（ITstroma Tregs）和肿瘤周围（Peritumoral Tregs）的Tregs数量。
- 同时检测肿瘤的ER、PR、HER2、细胞角蛋白14（CK14）等分子标志物，用于肿瘤分型。
3. 数据分析
- 运用统计分析方法评估Tregs数量与病理特征（如肿瘤分级、浸润性炎症、淋巴管侵袭等）的关联。
- 采用生存分析评估Tregs数量对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响。
结果
1. Tregs的分布特点
- 肿瘤周围Tregs的数量显著高于肿瘤内Tregs，其平均数量是肿瘤内Tregs的344倍。
- 在三阴性乳腺癌中，68%的病例显示肿瘤周围富集Tregs，而41%的病例显示肿瘤内富集Tregs。
2. Tregs与病理特征的关系
- 富集Tregs的肿瘤通常表现为更高的组织学分级、更严重的淋巴管侵袭和更显著的肿瘤相关炎症。
- 肿瘤周围Tregs的数量与肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期呈显著正相关。
3. Tregs对预后的影响
- 高水平的肿瘤内和肿瘤周围Tregs均与较短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著相关。
- 在三阴性乳腺癌的基底样亚型（CK14+）中，富集Tregs的病例预后显著差于Tregs水平较低的病例，提示可能存在一个免疫抑制亚型（BLIS）。
讨论
1. Tregs在猫乳腺癌免疫微环境中的作用
研究表明，FoxP3+ Tregs在肿瘤周围的高度聚集可能促进肿瘤的免疫逃逸和恶性进展。在三阴性乳腺癌中，这种免疫抑制作用尤为显著，与人类BLIS亚型的特征高度相似。
2. 猫模型的研究价值
猫乳腺癌作为一种自发性动物模型，不仅具有完整的免疫系统，还在病理特征和分子机制上高度模拟人类乳腺癌。特别是在研究三阴性乳腺癌的免疫治疗中，猫模型提供了独特的转化研究价值。
3. 临床意义与未来展望
研究结果提示，针对Tregs的免疫疗法可能为改善三阴性乳腺癌的预后提供新思路。此外，猫乳腺癌模型可用于评估免疫检查点抑制剂和其他新型抗肿瘤免疫疗法的疗效。
结论
FoxP3+ Tregs在猫乳腺癌的肿瘤免疫微环境中占据重要地位，其数量的增加与疾病的进展和较差的预后显著相关。特别是在三阴性乳腺癌的基底样亚型中，Tregs的富集定义了一个免疫抑制亚型（BLIS）。这一发现为三阴性乳腺癌的免疫治疗提供了新的研究方向，同时也进一步凸显了猫乳腺癌模型在肿瘤学研究中的重要性。
参考文献：
Identification of an immune-suppressed subtype of feline triple-negative basal-like invasive mammary carcinomas, spontaneous models of breast cancer