侏儒症是由遗传或内分泌异常导致的发育障碍，表现为体型异常小。家猫的侏儒症通常表现为四肢缩短，并形成了如曼基猫（Munchkin）等品种，这些猫可能为软骨发育不全（chondrodysplasia）研究提供一个新颖的生物医学模型。本研究通过家系分析、全基因组关联研究（GWAS）和全基因组测序（WGS），明确了家猫侏儒症相关的遗传区域。研究发现，该表型位于猫染色体B1的一个约5.7 Mb的关键区域内，并排除了已知的与人类侏儒症相关的基因（如FGFR3）。这些结果表明，猫侏儒症可能由一个新型的结构性或调控性变异引起，为人类未诊断的侏儒症病例提供了新的研究方向。
研究背景
侏儒症是一种复杂的发育障碍，根据四肢和躯干的比例分为比例型和不成比例型两类。前者通常由激素异常引起，而后者与骨骼或软骨的遗传性疾病密切相关。人类中约有200种侏儒症，其中大部分为不成比例型，由成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因的变异引发。然而，大约30%的病例尚未找到明确的基因突变。
在家猫中，侏儒症并未得到深入研究，但已有品种（如曼基猫）是由侏儒猫发展而来。这些猫表现为四肢显著缩短，但无明显的其他健康问题，遗传方式被推测为常染色体显性遗传。本研究旨在揭示猫侏儒症的遗传基础，以评估其作为人类软骨发育不全研究模型的潜力。
研究方法
样本收集与DNA提取
- 从侏儒猫及其亲属中收集了样本，包括通过口腔拭子和抗凝血液获取DNA，时间跨度超过20年。
- 样本均依据机构动物使用与保护伦理委员会的批准进行采集。
遗传分析
- 家系分析与短串联重复序列（STR）分析
- 使用家系数据分析侏儒症的遗传模式，并通过STR确认亲代关系。
- 使用多位点连锁分析工具，将表型定位于猫染色体B1的一个约12 Mb的区域。
- 全基因组关联研究（GWAS）
- 比较26只侏儒猫与50只对照猫（包括苏格兰折耳猫和英国短毛猫）在全基因组中的差异。
- 研究发现，显著相关的变异位于猫染色体B1的170-186 Mb区域内。
- 全基因组测序（WGS）
- 对3只无亲缘关系的侏儒猫进行全基因组测序，并结合99 Lives项目的192只对照猫数据。
- 关键区域进一步缩小到约5.7 Mb（170.278-175.976 Mb），内含48个基因和转录本。
研究结果
家系遗传模式
- 家系分析支持侏儒症为常染色体显性遗传，侏儒猫均为杂合子。
- 在双侏儒猫交配的后代中未观察到纯合子，暗示纯合基因型可能导致胚胎致死。
遗传关联结果
- STR和GWAS分析将侏儒表型定位于染色体B1上一个明确的区域。
- WGS未发现此区域内的编码或剪接突变，但推测存在结构性或调控性变异。
潜在候选基因
- 关键区域内的多个基因与软骨或骨骼相关，包括与Hutchinson-Gilford早衰综合征相关的RFC1。
- 然而，FGFR3被排除在该区域之外，表明猫侏儒症是由一个新型基因或机制引起的。
讨论
本研究首次明确了猫侏儒症的遗传基础，并提出其作为人类软骨发育不全研究模型的潜力。尽管猫侏儒症与人类疾病的主要基因（如FGFR3）无关，但其表现和遗传模式类似于人类的轻度软骨发育不全（如HCH）。未来的研究应关注以下方向：
- 结构性和调控性变异的检测
由于全基因组测序未发现明确的编码变异，应进一步探索关键区域内的复杂变异。 - 侏儒症相关健康问题的评估
尽管曼基猫未表现出明显的健康问题，但类似犬侏儒症的潜在风险（如骨关节炎）仍需进一步研究。 - 与人类疾病的比较研究
研究猫侏儒症模型可能为未诊断的HCH或ACH患者提供新的诊断靶点，并加深对软骨发育不全机制的理解。
结论
猫侏儒症是一种新型的软骨发育不全模型，其常染色体显性遗传方式和表型特征为研究未诊断的人类侏儒症病例提供了宝贵线索。本研究为未来的功能性研究和基因治疗奠定了基础，也为科学繁育提供了重要参考。
参考文献：
Localization of a feline autosomal dominant dwarfism locus: a novel model of chondrodysplasia.