本研究通过利用猫免疫缺陷病毒（FIV）感染模型，探讨免疫抑制背景下新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的病理机制与病毒动力学变化。研究结果表明，FIV感染显著影响SARS-CoV-2的病毒载量、宿主免疫反应及组织病理特征，特别是在抗病毒治疗（如齐多夫定，AZT）干预下显示出不同的感染模式。本文为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中的COVID-19研究提供了重要实验依据，同时验证了猫作为免疫抑制状态研究模型的潜力。
引言
新冠病毒（SARS-CoV-2）感染给全球医疗系统带来了巨大挑战，尤其在免疫受损人群（如HIV感染者）中，其发病机制和病毒传播特性更为复杂。HIV感染导致免疫系统功能显著受损，可能加剧COVID-19的严重程度，同时增加病毒变异风险。然而，目前关于免疫抑制状态如何影响COVID-19病程的研究有限，缺乏合适的动物模型成为研究的一大障碍。
猫免疫缺陷病毒（FIV）感染模型在HIV研究中已有广泛应用。FIV的慢病毒特性及其对免疫系统的抑制与HIV高度相似，使其成为研究COVID-19与免疫抑制共感染的理想工具。本研究旨在通过FIV感染的猫模型，评估SARS-CoV-2共感染对病毒动力学、宿主免疫及病理特征的影响，同时探讨抗病毒治疗在共感染中的潜在作用。
实验设计与方法
实验动物与分组
本研究选用7只特定病原体自由（SPF）的家猫，分为以下三组：
- FIV+ AZT治疗组：FIV感染后接受AZT治疗。
- FIV+未治疗组：FIV感染但未接受任何治疗。
- FIV阴性对照组：未感染FIV的健康猫。
病毒接种与治疗
- FIV感染：
- 通过静脉注射1:80稀释的FIV病毒株完成感染。
- 感染后3周确认病毒阳性并评估免疫抑制状态。
- SARS-CoV-2感染：
- 通过气管内和鼻腔注射接种SARS-CoV-2（Delta变体）。
- 接种剂量为10^5 PFU/只。
- 抗病毒治疗：
- AZT治疗在SARS-CoV-2接种前启动（剂量为5 mg/kg，每日两次）。
数据采集与分析
- 病毒动力学：定期采集鼻咽拭子、血液和组织样本，分析FIV和SARS-CoV-2病毒载量。
- 免疫表型：通过流式细胞术监测CD4+和CD8+ T细胞比例变化。
- 组织病理学：评估肺组织和鼻粘膜的炎症及结构性病变。
- 病毒突变分析：通过高通量测序检测SARS-CoV-2基因组突变。
主要结果
1. 病毒动力学与交互作用
- SARS-CoV-2感染后，FIV的病毒载量显著下降，这可能与SARS-CoV-2诱导的免疫激活有关。
- 未治疗的FIV+猫显示SARS-CoV-2载量在感染第5天达到峰值，并在血液中持续存在，而FIV阴性对照组仅检测到短暂的鼻咽病毒排毒现象。
2. 免疫反应特征
- AZT治疗的FIV+猫显示CD4+ T细胞比例显著恢复，而未治疗组的CD4+ T细胞水平持续下降。
- FIV阴性组的免疫反应更快，表明FIV感染显著延缓了SARS-CoV-2的免疫清除过程。
3. 病理变化
- 所有实验组均显示肺部炎症，但FIV+未治疗组的病理变化最为严重，包括更高的血管周围炎症、肺泡水肿及纤维化。
- AZT治疗组的肺部病理损伤显著减轻，提示抗病毒治疗可能对控制炎症有积极作用。
4. SARS-CoV-2突变模式
- 在猫体内检测到多处SARS-CoV-2基因组突变，特别是在ORF1ab区域表现出正选择压力，而N（核衣壳）基因显示净化选择。
- 这些突变可能与宿主免疫压力相关，为研究免疫受损个体中的病毒进化提供了新的视角。
讨论
1. 猫模型在研究HIV与COVID-19中的应用
本研究首次系统评估了FIV感染猫作为HIV/COVID-19共感染研究模型的适用性。FIV感染的免疫抑制特性模拟了HIV患者的免疫状态，而SARS-CoV-2在猫体内的自然感染能力使其成为研究病毒动力学及宿主反应的理想工具。
2. 抗病毒治疗的作用
AZT治疗不仅显著改善了FIV感染的免疫抑制状态，还有效降低了COVID-19共感染的肺部炎症和病理损伤。这一发现强调了抗逆转录病毒治疗在免疫受损人群中控制COVID-19的潜在价值。
3. 病毒突变与传播风险
免疫受损背景下，SARS-CoV-2在猫体内显示出适应性突变。这一现象提示，HIV患者可能成为新冠病毒变异的潜在温床，需特别关注其在病毒传播链中的作用。
参考文献：
Utilizing Feline Lentiviral Infection to Establish a Translational Model for COVID-19 in People with Human Immunodeficiency Virus Infection