人类脊髓小脑变性（spinocerebellar degeneration, SCD）是一类难治性神经退行性疾病，常表现为小脑皮层变性，尤其是Purkinje细胞和橄榄核神经元的选择性丧失。然而，关于其病理机制的研究尚未完全揭示。本文详细研究了一种经实验繁殖获得的猫遗传性小脑皮层萎缩模型的组织病理学和超微结构特征。这种疾病以Purkinje细胞远端树突的选择性退化为主要特征，同时伴随分子层中突触前结构的长期存在。研究发现，患病猫的小脑皮层严重萎缩，但大脑、脊髓及周围神经系统保持正常。此猫模型为进一步理解人类SCD的病理机制及潜在治疗策略提供了宝贵资源。
1. 引言
脊髓小脑变性（SCD）是一类以小脑退行性病变为主要特征的神经系统疾病。部分类型已鉴定了明确的致病基因，如Machado-Joseph病（MJD）和SCA1等，但多数类型仍以临床表现或病理特征分类，具体机制尚不清楚。小脑皮层变性是最常见的SCD类型之一，主要影响Purkinje细胞和橄榄核神经元。
动物模型的意义：
- 动物模型对研究SCD的发病机制和开发治疗策略具有重要意义。
- 本研究关注一种经实验繁殖的猫遗传性小脑皮层萎缩模型，该疾病通过隐性遗传传播，表现出纯粹的小脑功能障碍，发病约在7-8周龄，症状包括意向性震颤、共济失调及步态不稳。
2. 实验方法
2.1 实验动物
- 研究涉及6只患病猫（2只雄性，4只雌性），发病模式为常染色体隐性遗传。
- 初始症状出现于7-8周龄，2.5-4月龄时症状加重，表现为严重的意向性震颤、站立时宽基底站立姿势以及频繁跌倒。
- 病理检查在患猫临终或因健康状况恶化时进行，并使用健康猫作为对照。
2.2 组织学与超微结构分析
- 对小脑皮层的组织切片进行光镜与电子显微镜观察，并通过免疫组化技术分析突触相关蛋白（抗突触素抗体）和胶质细胞标志物（GFAP）。
- 分子层突触前结构的数量与大小通过电子显微图像定量分析。
3. 研究结果
3.1 宏观与光镜下观察
- 宏观特征：
- 患病猫的小脑体积较正常猫显著缩小，颜色偏黄。
- 小脑叶片与裂隙结构完整，脑干、脊髓及周围神经系统未见异常。
- 光镜下特征：
- 小脑皮层Purkinje细胞几乎完全丧失，分子层变薄，Bergmann胶质细胞显著增生。
- 空篮现象（空突触篮）普遍存在，颗粒层内颗粒细胞轻度减少，但未见典型的“鱼雷”病变。
- 在小脑蚓部结节区域（相对受累较轻），部分Purkinje细胞存活，但远端树突呈现明显的肿胀和空泡化。
3.2 免疫组化分析
- 分子层和颗粒层突触相关结构在严重受累区域中仍然存在，且表现为粗颗粒状染色，而在较轻受累的蚓部结节中为细颗粒状染色。
- Bergmann胶质细胞的GFAP染色强烈，表明胶质细胞的活化。
3.3 超微结构观察
- 在严重受累区域，Purkinje细胞完全丧失，分子层中可以观察到突触前结构（平行纤维和篮细胞轴突）无配对的突触后成分，且数量和大小均显著增加。
- 在相对较轻受累的区域，Purkinje细胞的远端树突表现为肿胀、线粒体肿大，但仍存在一定数量的突触连接。
3.4 定量分析
- 严重受累区域的分子层突触前结构数量（441个 vs. 对照291个）和平均面积（0.703 μm² vs. 对照0.497 μm²）均显著增加，统计学上具有高度显著性（P < 0.0001）。
4. 讨论
4.1 疾病特征与其他动物模型的比较
- 这种猫遗传性小脑皮层萎缩与已知的鼠和犬的遗传性共济失调模型在病理特征上存在一些相似性，但退化速度更快，提示退行性病变从Purkinje细胞的远端树突开始，逐步波及整个细胞。
- 不同于某些人类和动物的SCD模型，本研究中的患病猫显示出长期保存的突触前结构，这可能是Purkinje细胞选择性退化的特征之一。
4.2 对人类疾病的启示
- 尽管患病猫的遗传模式与大多数人类SCD（常染色体显性遗传）不同，其小脑皮层病变模式与某些人类疾病（如Holmes型小脑皮层变性）类似。
- 进一步对该模型的基因位点分析可能为揭示人类SCD的遗传基础提供重要线索。
4.3 突触前结构的长期存在
- 本研究观察到的突触前结构长期存在现象在其他选择性Purkinje细胞退化的模型中亦有类似报道。推测这种现象可能是突触网络重塑的一部分。
参考文献：
Histopathological and ultrastructural features of feline hereditary cerebellar cortical atrophy: a novel animal model of human spinocerebellar degeneration