Sandhoff病（SD）是一种溶酶体贮积病，由β-N-乙酰氨基己糖苷酶（Hex）的功能缺陷导致，主要引起GM2神经节苷脂在神经系统中的积累。婴儿型患者寿命通常不超过4岁，治疗主要聚焦于改善神经系统缺陷。然而，随着基因治疗延长患者寿命，骨骼与关节病变成为新的重要研究方向。本研究利用SD猫模型，通过微计算机断层扫描（μCT）和组织学分析，系统表征了骨骼与关节异常，并探讨其潜在机制。这些发现对改进治疗策略、提高患者生存质量具有重要意义。
研究背景与意义
溶酶体贮积病（LSD）是一组因溶酶体功能缺陷导致代谢物异常积累的遗传疾病。SD属于LSD的一种，由Hex酶亚基的突变引起。受影响个体不仅表现出严重的神经退行性症状，还可能出现未充分研究的骨骼与关节病变。
与啮齿类动物模型相比，猫模型因其与人类更为相似的大脑体积和神经节苷脂代谢，被认为是研究SD治疗方法的重要工具。本研究使用了一种自然发生的SD猫模型，结合基因治疗技术，探索疾病对骨骼与关节组织的长期影响。
研究方法
- 模型建立与治疗：
SD猫通过腺相关病毒（AAV）载体的脑内注射接受基因治疗，旨在提供纠正性Hex酶水平。受治疗动物的寿命显著延长，从未治疗组的平均4.4个月增至治疗组的20.9个月。 - 组织采集与分析：
从不同年龄组的SD猫（包括治疗组与未治疗组）和健康对照中采集长骨样本。通过μCT扫描分析骨形态，重点关注股骨远端、肱骨近端等区域。此外，利用组织切片观察骨骺软骨的病理变化。 - 统计与数据处理：
使用SPSS进行数据分析，比较不同组间的骨骼参数差异，显著性水平设为P < 0.05。
主要发现
- 骨骼形态异常：
SD猫的骨骺发育显著异常，表现在骨骺体积缩小、表面粗糙及生长板增厚。尤其在年长的治疗组中，异常程度随着年龄增加而加重，表现为骨性关节炎样改变，包括关节软骨纤维化及关节周围骨赘形成。 - 软骨组织病变：
所有受影响动物的软骨细胞均出现弥漫性液泡变性，表明GM2神经节苷脂在细胞内的积累干扰了软骨细胞功能。骨骺软骨的血管系统异常保留，暗示软骨内成骨过程受阻。 - 骨小梁减少：
μCT数据显示，SD猫的骨小梁体积比明显降低，伴随骨密度下降和结构退化。这些改变在幼年阶段并不明显，但在成年阶段表现显著。 - 组织学特征：
治疗组动物的骨组织显示异常生长板软骨和骨小梁内残留软骨区，表明疾病进展对骨骼发育的广泛影响。此外，成年SD猫的骨髓细胞密度较健康对照显著增加。
讨论与临床意义
研究发现SD对骨骼和关节组织的影响主要来源于Hex酶功能缺陷导致的代谢产物积累。骨骺异常发育及软骨细胞功能障碍是主要病理机制。这些改变不仅引起骨骼发育迟缓，还导致关节的不稳定性和骨性关节炎的发展。
基因治疗显著延长了受影响猫的寿命，但对骨骼和关节病变的改善效果有限。这表明目前的治疗策略仍需优化，例如在疾病早期引入骨靶向疗法或酶替代治疗，以改善骨骼发育异常。
结论
本研究通过详细的形态学和组织学分析，首次系统表征了SD猫模型中骨骼与关节的病理变化。这些结果提示，随着治疗手段的进步，未来应关注SD患者寿命延长后可能出现的骨骼与关节问题，以提高整体生活质量。
参考文献：
Abnormal epiphyseal development in a feline model ofSandhoff disease