遗传性视网膜疾病（如Leber先天性黑矇（LCA）、视网膜色素变性（RP）和Best病）是导致视力丧失的常见疾病，通常由光感受器或视网膜色素上皮细胞功能的缺陷引起。这些疾病不仅会严重影响患者的生活质量，还因其遗传异质性和治疗难度，成为眼科学研究中的一大挑战。
尽管小鼠模型在研究遗传性视网膜疾病的病理机制方面发挥了重要作用，但由于其眼睛解剖结构和功能与人类差异显著，限制了其作为临床前模型的效能。相比之下，犬和猫的眼睛在解剖学、光感受器分布和视觉功能方面更接近人类，因而成为遗传性视网膜疾病研究的理想大动物模型。本文综述了犬猫模型在基因治疗和药物研发中的关键作用，并探讨其未来应用前景。
犬猫模型的关键优势
1. 解剖学和功能的相似性
犬和猫的眼睛在大小、结构和功能上与人类眼睛高度相似：
- 眼球尺寸：犬和猫的眼球大小与人类接近，而小鼠的眼球尺寸过小，限制了某些治疗（如玻璃体注射和缓释药物装置）的应用。
- 光感受器分布：犬和猫视网膜存在高光感受器密度区域（如犬的area centralis和猫的视觉带），与人类视网膜的黄斑区类似，能够更真实地反映人类疾病的病理变化。
- 功能评估：犬猫的视觉行为测试已被优化，可用于定量分析治疗效果，如在不同光照条件下的视觉表现。
2. 自然发生的遗传性视网膜疾病
犬猫的许多遗传性视网膜疾病自然发生，其临床和遗传特征与人类疾病高度相似：
- 犬的渐进性视网膜萎缩（PRA）：相当于人类的视网膜色素变性（RP），早期表现为夜盲症，随后逐渐丧失视力。
- 猫的锥-杆营养不良：与人类锥-杆营养不良疾病表现一致，主要表现为早期的锥细胞功能丧失，随后伴随杆细胞退化。
通过对犬猫自然发生的遗传性视网膜疾病进行研究，不仅可以开发针对这些疾病的治疗方法，还能够反哺人类疾病的研究与治疗。
典型模型与基因治疗研究
1. RPE65突变模型与Leber先天性黑矇
- 背景：RPE65基因突变导致视网膜色素上皮细胞中视黄循环的中断，是人类LCA II型的重要病因。
- 犬模型：在布列塔尼犬（Briard）中发现RPE65基因的一个4碱基缺失突变，导致蛋白功能丧失。
- 研究成果：
- 利用腺相关病毒（AAV）载体将RPE65基因递送至视网膜下腔，显著恢复了突变犬的视功能。
- 电生理测试（ERG）显示治疗后光感受器的响应明显改善，尤其是在弱光环境下。
- 这一研究为人类LCA基因治疗奠定了基础，目前已进入临床应用。
2. CEP290突变模型与LCA
- 背景：CEP290基因突变是LCA最常见的致病原因之一，其编码的蛋白与视网膜感光细胞纤毛的正常功能密切相关。
- 猫模型：在阿比西尼亚猫中发现CEP290基因的内含子突变，导致异常剪切并引发视网膜退化。
- 研究进展：
- CEP290模型用于研究基因治疗的替代策略，如移植视网膜前体细胞或利用合成RNA修饰异常剪切位点。
3. 锥-杆转录因子CRX突变模型
- 背景：CRX基因突变导致锥-杆视网膜营养不良，表现为严重的早发性视力丧失。
- 猫模型：携带CRX基因突变的猫表现出与人类相似的锥细胞功能丧失。
- 研究进展：
- 应用神经营养因子（如CNTF）显著延缓了光感受器的退化，为探索神经保护剂的临床应用提供了依据。
未来的研究方向
1. 结合基因治疗与神经保护的综合治疗
- 当前的基因治疗方法主要针对功能丧失性突变，但对于显性负效应突变和功能获得性突变，单纯的基因补偿效果有限。
- 未来研究可能结合基因补偿与抗细胞凋亡或神经保护疗法，以延长光感受器存活时间，同时改善视功能。
2. 新型递送技术的开发
- 传统的视网膜下腔注射技术复杂且具有一定风险，下一代载体如可透过玻璃体的病毒载体正在开发中，这将减少手术风险并提高治疗的可操作性。
3. 长效药物递送装置
- 针对视网膜疾病的药物治疗，研发持续释放的药物递送装置将改善患者依从性，并在大动物模型中进行验证。
结论与意义
犬和猫的遗传性视网膜疾病模型因其独特的解剖学和功能相似性，已在基因治疗和药物研发中发挥了关键作用。这些模型不仅为人类视网膜疾病的治疗提供了可靠的临床前数据支持，还推动了新的治疗方法（如组合疗法和新型递送技术）的开发。未来，这些大动物模型将在进一步优化视网膜疾病的治疗方案和推动临床转化方面继续发挥重要作用。
参考文献：
Drug and gene therapy of hereditary retinal disease in dog and cat models