幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）是全球最常见的胃部感染病原体，已被确认为慢性胃炎、胃溃疡以及胃癌的主要诱因。然而，尽管近年来对其病理机制的研究取得了显著进展，其与宿主间复杂的相互作用仍有许多未解之谜。
为了更好地理解H. pylori的致病机制，研究者们开发了多种动物模型，包括无菌猪、无菌狗、豚鼠、小鼠和蒙古沙鼠等。这些实验模型尽管在研究局部病理变化和疫苗开发上具有一定优势，但它们往往缺乏与人类感染过程的长期动态相似性。此外，许多模型中的炎症特征更接近儿童期胃炎，而非成人慢性胃炎的典型特征。家猫的自然感染则为这一领域提供了新的研究机会，其慢性H. pylori感染在病理表现和疾病进展上均与人类高度相似，成为研究宿主-病原体相互作用的宝贵资源。
研究设计与方法
1. 动物与实验组划分
- 实验对象：研究选择了多组家猫，分为以下组别：
- A组：自然感染H. pylori的6只幼猫（6-7个月大），随访3年。
- B组：感染H. pylori的5只成年猫（5-6岁）。
- C组：未感染H. pylori的对照成年猫（6-7岁）。
- D组：自然感染H. pylori的6只1岁猫（档案样本）。
- 所有实验猫均确认无猫白血病病毒（FeLV）或猫免疫缺陷病毒（FIV）感染。
2. 实验操作
- 胃镜检查与组织采样：通过胃镜获取胃窦、胃体和贲门的黏膜活检样本，并进行培养、PCR和组织学分析。
- 细菌培养与基因检测：
- 通过选择性培养基分离H. pylori，并进行基因组PCR验证。
- 使用限制性片段长度多态性分析（RFLP）评估H. pylori菌株的同质性。
- 组织学分析：
- 采用HE染色、银染和PAS染色观察胃黏膜病变。
- 评估炎症细胞的类型和分布，包括中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞等。
- 增殖与凋亡检测：
- 通过溴脱氧尿苷（BrdU）免疫组化检测细胞增殖。
- 采用TUNEL法分析上皮细胞的凋亡指数。
主要研究结果
1. H. pylori的长期定植
- 幼猫（A组）从8个月至3岁持续检测出H. pylori感染，并且菌株在遗传上保持同质性。
- 成年感染猫（B组）表现出中至重度胃窦部胃炎，所有胃部区域均检测到H. pylori，但主要定植于胃窦。
2. 炎症特征与病理进展
- 胃窦炎症：在感染猫中，胃窦区域炎症最为显著，表现为弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润，伴随腺体萎缩和黏膜增生。
- 淋巴滤泡增生：感染猫的胃窦区域显示大量淋巴滤泡增生，部分伴有胚中心形成。
- 胃体与贲门炎症：较轻度的表层淋巴细胞性炎症，伴孤立性淋巴滤泡和腺体轻度萎缩。
3. 细胞增殖与凋亡失衡
- 感染猫的胃窦区域增殖指数（BrdU阳性细胞数）显著高于未感染猫（P < 0.021）。
- 感染猫的凋亡指数（TUNEL阳性细胞数）也显著升高，尤其是在胃窦区域（P < 0.012）。
4. 与人类疾病的相似性
- 感染猫的炎症分布与人类H. pylori相关胃炎相似，炎症主要集中在胃窦部，但贲门炎症较轻。
- 慢性H. pylori感染的猫出现胃黏膜萎缩和腺体异常增生，具备癌前病变特征，但未观察到胃溃疡或明显的胃腺癌。
讨论
1. 家猫模型的优势
- 家猫自然感染H. pylori的病理表现，包括慢性胃炎、淋巴滤泡增生和腺体萎缩，与人类感染极为相似。这为研究H. pylori感染的慢性病理进程、宿主免疫反应及病原体毒力因子提供了理想模型。
- 猫的感染过程长期稳定，且炎症以淋巴细胞为主，类似于儿童和部分成人患者的病理特征，能够弥补其他实验动物的局限性。
2. 重要发现
- 感染猫中显著的淋巴滤泡增生和胚中心活跃，为探讨胃相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的病因提供了基础。
- 感染猫表现出的增殖与凋亡失衡与人类慢性胃炎和胃癌前病变密切相关，支持其作为胃癌相关研究的模型价值。
3. 模型的局限性与未来研究
- 感染猫未出现胃溃疡，可能与H. pylori菌株的毒力因子差异（如cag基因缺失）或猫的宿主免疫特性有关。
- 后续研究可通过诱导更高毒力菌株感染，进一步探讨胃癌的发生机制。
结论
家猫的自然H. pylori感染模型为研究人类慢性胃炎和相关癌前病变提供了独特的平台。该模型不仅在病理特征上与人类疾病高度相似，还可用于评估H. pylori感染的长期效应及治疗干预的效果。通过进一步优化模型设计，如引入高毒力菌株或结合环境诱发因素，这一模型将成为胃癌机制研究和治疗开发的重要工具。
参考文献：
Helicobacter pylori Gastritis in Cats with Long-Term Natural Infection as a Model of Human Disease