黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis, MPS）是一组罕见的遗传性溶酶体储积病，其特征在于糖胺聚糖（Glycosaminoglycans, GAG）的降解受阻，导致这些分子在细胞内异常积累，从而引发多系统病变。MPS VI（即Maroteaux-Lamy综合征）是其中一种亚型，由芳基硫酸酯酶B（Arylsulfatase B, ASB）缺陷引起。此类缺陷会导致特定类型的糖胺聚糖（如硫酸皮肤素，Dermatan Sulfate, DS）的异常积累，表现为骨骼畸形、矮小、角膜混浊和运动功能障碍。
目前，人类Maroteaux-Lamy综合征的研究受到有限的自然模型和合适动物实验模型的制约。本研究首次报告了一只患有MPS的暹罗猫，其临床、组织学和分子生物学特征与人类Maroteaux-Lamy综合征高度相似。研究揭示了该猫可能作为一种自然发生的动物模型，用于进一步研究疾病发病机制和探索潜在治疗手段的可行性。
研究方法与发现
1. 临床表现
这只患病的暹罗猫在21个月大时因急性后肢跛行被首次诊断，其主要临床症状包括：
- 骨骼异常：表现为矮小身材、面部宽短、脊椎和肋骨的畸形，以及四肢长骨发育不良。
- 角膜混浊：双眼可见明显的角膜浑浊，提示角膜内GAG堆积。
- 运动障碍：逐渐出现行走困难，尤其是后肢无力和步态不稳。
- 全身性异常：包括下垂的眼睑和局部软组织肿胀。
放射学检查显示颈椎和腰椎融合、肋骨外翻，以及长骨发育迟缓伴有骨骺异常。
2. 生化检测
- 患猫的尿液中检测到大量糖胺聚糖，含量是健康猫的14倍，且主要成分为硫酸皮肤素（Dermatan Sulfate, DS）。
- 电泳分析表明，该患猫尿液中几乎完全由DS组成，而健康猫尿液中的糖胺聚糖主要为硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS），仅含少量DS和肝素硫酸（Heparan Sulfate, HS）。
此外，通过酶消化实验验证了患猫尿液中积累的糖胺聚糖为DS。进一步分析显示，糖胺聚糖积累的生化特征与人类Maroteaux-Lamy综合征患者一致。
3. 细胞与组织病理学
- 白细胞病理：在患猫的外周血涂片中，94%的中性粒细胞和部分单核细胞内含有粗大的变性颗粒，表现出强烈的紫色变色反应，这在Maroteaux-Lamy综合征的患者中同样被观察到。
- 电子显微镜：外周血中性粒细胞中发现大量膜结合的板层状包涵体，与溶酶体储积相关。这些包涵体在直径为0.5到1微米之间，形态与人类Hurler综合征和Hunter综合征患者神经元和肝细胞中的包涵体相似。
- 纤维母细胞实验：从患猫皮肤活检中培养的成纤维细胞显示出糖胺聚糖降解障碍。在培养过程中，与健康猫相比，患猫细胞的糖胺聚糖水平显著增加，培养72小时后患猫细胞内糖胺聚糖水平是健康细胞的3到5倍，进一步证明其降解能力缺陷。
4. 酶学检测
通过对多种溶酶体酶活性进行检测，研究发现患猫的芳基硫酸酯酶B活性显著下降，仅为健康猫的10%，而其他溶酶体酶（如芳基硫酸酯酶A、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶等）活性均正常或升高。这种酶活性特征与人类Maroteaux-Lamy综合征的生化异常完全一致。
遗传模式与家族史
- 该患猫的父母均表现正常，但有近亲繁殖（母子交配）的背景，提示本病可能为常染色体隐性遗传。
- 两只由相同父母繁殖的同窝猫也表现出类似的面部特征及运动障碍，其中一只猫在1岁时死亡，另一只下落不明。
- 患猫的父母尿液中未见糖胺聚糖异常。
研究意义
- 与人类Maroteaux-Lamy综合征的相似性：
- 患猫的临床症状、生化特征和酶学活性异常与人类Maroteaux-Lamy综合征几乎完全一致。
- 这些发现确立了暹罗猫作为Maroteaux-Lamy综合征自然发生动物模型的潜力，为研究该疾病提供了一个全新的实验工具。
- 自然发生模型的独特价值：
- 相比于人工诱导的动物模型，自然发生的模型更能代表疾病的真实病理生理特征。
- 该研究首次揭示猫作为MPS研究对象的可能性，有望用于新型治疗策略（如基因疗法和酶替代疗法）的研究和测试。
- 疾病研究的未来方向：
- 研究人员计划建立患病猫的繁殖群体，以更系统地研究Maroteaux-Lamy综合征的病理机制及遗传模式。
- 通过进一步基因分析，探索致病突变的具体位置和分子机制。
结论
本研究首次报道了一例暹罗猫患有Maroteaux-Lamy综合征，明确了其临床、生化和酶学特征与人类疾病的高度相似性。研究揭示，该猫为黏多糖贮积症VI型提供了一个重要的自然发生动物模型，为疾病机制研究和治疗探索带来了全新机遇。
参考文献：
Jezyk, Peter F., et al. “Mucopolysaccharidosis in a cat with arylsulfatase B deficiency: a model of Maroteaux-Lamy syndrome.” Science 198.4319 (1977): 834-836.