遗传性视网膜变性（如视网膜色素变性）是一类导致感光细胞进行性死亡的眼科疾病，患者通常表现为夜盲和视野逐渐缩小，严重影响生活质量。目前，这类疾病尚无有效的治疗手段。尽管人们对疾病的致病基因及其突变有了更深入的了解，但感光细胞的死亡机制尚未完全阐明。越来越多的证据表明，这些遗传缺陷会通过间接途径诱发感光细胞凋亡，而不是直接杀伤细胞。既然凋亡是视网膜变性的共同终末途径，调控凋亡过程可能为治疗提供新的思路。
研究表明，神经营养因子（如CNTF、BDNF）在延缓感光细胞退化方面具有潜力，尤其是在啮齿类动物急性损伤模型中。然而，在慢性视网膜变性模型中，其长期效果尚未被充分验证。本研究采用一种遗传性棒锥细胞营养不良的猫模型（Rdy猫），通过重复注射Axokine（一种增强活性的CNTF类似物），评估其对感光细胞存活的长期保护作用。同时，研究还探讨了疗法的安全性以及可能的副作用。
研究方法
实验设计
本研究分为三部分：
- 早期治疗实验：在出生后10天开始，Rdy猫每隔4周注射一次Axokine，持续至13.5周。
- 延迟治疗实验：在5.5周开始注射Axokine，并与BDNF及对照组进行比较。
- 正常猫实验：在健康猫中重复注射Axokine，以评估潜在的副作用。
操作流程
- 注射方法：通过玻璃体内注射，将Axokine或BDNF直接递送至目标眼。每次注射后，给予局部糖皮质激素以防止炎症。
- 评估方式：
- 感光细胞计数：通过组织切片对1毫米视网膜区域内的细胞数进行统计。
- 凋亡检测：使用形态学标准和TUNEL技术检测凋亡细胞。
- 副作用评估：使用裂隙灯、眼底镜及组织学技术检测晶状体混浊（白内障）和视网膜皱褶。
研究结果
1. Axokine的保护作用
在早期治疗实验中，Axokine显著延缓了感光细胞的丢失，并减少了凋亡细胞的数量（p < 0.05）。延迟治疗实验的结果进一步验证了Axokine的保护效果，且其作用具有剂量依赖性。与对照组相比，BDNF在本模型中的效果不显著。
2. 副作用观察
Axokine治疗组中出现了轻度后囊下白内障，但其面积均小于晶状体表面积的5%，对视网膜检查无明显影响。此外，在Axokine组还观察到少量视网膜皱褶，其发生率和严重程度与剂量相关，但并未引起炎症反应。
3. 免疫学反应
Axokine注射后，猫视网膜的Müller细胞GFAP（胶质纤维酸性蛋白）表达水平显著升高，这可能与CNTF的直接作用或其诱导的内源性生长因子释放有关。
讨论与结论
本研究首次证明了Axokine在遗传性视网膜变性模型中的长期保护作用，其通过抑制感光细胞凋亡延缓疾病进程。同时，本研究也发现了与剂量相关的副作用（如晶状体混浊和视网膜皱褶），但总体程度轻微且未对视网膜功能产生实质性影响。
BDNF在本模型中未显示出显著疗效，这可能与所用BDNF的种属差异有关。此外，CNTF和BDNF可能通过不同的信号通路作用于感光细胞凋亡，这也为联合使用多种神经营养因子提供了可能性。
综上所述，Axokine的反复注射能够显著延缓遗传性视网膜变性进程，为未来视网膜疾病的临床治疗提供了重要参考。
参考文献：
Repeated injections of a ciliary neurotrophic factor analogue leading to long-term photoreceptor survival in hereditary retinal degeneration.